無菌藥品的普遍定義是要求沒有活體微生物的

存在，為了達(dá)到產(chǎn)品中沒有活體微生物，無菌藥品在

制造過程中需要采取各種方法來去除制品中原有的

微生物和防止制品受到微生物的污染[1]。有許多方法

可以用來控制微生物的生長、殺滅或去除微生物，通

常在藥品制造工藝過程中把這些方法分成化學(xué)和物

理兩大類。其中，化學(xué)方法有化學(xué)消毒劑、氣化雙氧

水、臭氧和環(huán)氧乙烷等；物理方法有濕熱或干熱滅菌、

輻射滅菌和過濾除菌等。

在無菌藥品的生產(chǎn)中，滅菌溫度、滅菌時(shí)間、滅菌

設(shè)施等諸多環(huán)節(jié)與藥品質(zhì)量和用藥安全息息相關(guān)。

“欣弗”事件的主要原因是該公司在藥品生產(chǎn)過程中

的違規(guī)操作，即該公司未按批準(zhǔn)的工藝參數(shù)滅菌，降

低滅菌溫度，縮短滅菌時(shí)間，增加滅菌柜裝載量，影響

了滅菌效果。本文就如何合理選擇滅菌方法，如何保

證滅菌穩(wěn)定、可靠，同時(shí)又不危害自然環(huán)境進(jìn)行了闡

述。

1 最終及非最終滅菌制劑產(chǎn)品的生產(chǎn)要求

無菌藥品的生產(chǎn)分為最終滅菌和非最終滅菌兩

種類型。如無菌凍干粉針劑等制劑就屬于非最終滅菌

類型，在生產(chǎn)過程中需采用無菌作業(yè)以確保成品的無

菌狀態(tài)。

1．1 最終滅菌產(chǎn)品

在最終滅菌注射劑(如大輸液等)的生產(chǎn)過程中，

配液、灌裝可在非無菌環(huán)境中生產(chǎn)，而產(chǎn)品灌裝后最

終需通過滅菌措施達(dá)到滅菌要求。比如，最終滅菌的

容量為5OⅡlL以上的大容量注射劑由于直接輸入血

液，因此在其生產(chǎn)的全過程中應(yīng)采取各種技術(shù)措施防

止微粒、微生物、內(nèi)毒素污染，以保證人體用藥安全。

在藥液配制過程中，應(yīng)根據(jù)具體產(chǎn)品的要求，設(shè)置

0．22～O．45 Il m的微孔濾膜過濾器對藥液進(jìn)行過

濾，以降低藥液中微生物、微粒的污染。大輸液所用包

裝容器，即玻璃瓶和膠塞應(yīng)按規(guī)定進(jìn)行清洗，包括粗

洗、精洗等。大輸液的滅菌是在灌裝后進(jìn)行的，玻璃瓶

經(jīng)灌裝、扎蓋后，由專用小車運(yùn)至雙扉式滅菌柜。滅菌

設(shè)施一般可用水浴式滅菌器，以過熱水為滅菌介質(zhì)，

采用水噴淋方式對灌裝后藥品加熱升溫和滅菌，滅菌

后以循環(huán)水冷卻。大輸液的滅菌一般應(yīng)按配液批號進(jìn)

行安排，同一批號需要多個(gè)滅菌柜時(shí)，應(yīng)編制亞批號。

1．2 非最終滅菌產(chǎn)品

采用非最終滅菌方式生產(chǎn)的無菌分裝注射劑一

般是不耐熱且不能進(jìn)行成品滅菌的藥品，所以必須特

別強(qiáng)調(diào)藥品生產(chǎn)過程中的無菌操作。其生產(chǎn)作業(yè)區(qū)的

無菌操作與非無菌操作應(yīng)嚴(yán)格分開，所有從非無菌操

作區(qū)進(jìn)入無菌操作區(qū)的物料器具必須經(jīng)過嚴(yán)格滅菌，

生產(chǎn)人員應(yīng)按無菌作業(yè)要求進(jìn)行人凈程序。如在凍干

粉針劑的生產(chǎn)潔凈室，原輔料需稱量后被送入藥液配

制(包括濃配、稀配)問按藥品的要求配制好藥液，藥

液經(jīng)過設(shè)在配液間內(nèi)的2級或3級過濾，其中必須經(jīng)

過過濾精度為0．22 u m的除菌過濾器后才能送入灌

裝機(jī)被灌裝入包裝容器(如西林瓶等)。用于包裝凍干

粉針的西林瓶須從進(jìn)瓶間轉(zhuǎn)入洗瓶滅菌間，先由純水

和注射用水清洗后，經(jīng)滅菌(一般采用干熱滅菌法，隧

道滅菌裝置或滅菌柜)再送入灌裝機(jī)用于灌裝。而西

林瓶的瓶塞在洗塞間，經(jīng)飲用水、純水和注射用水清

洗后，采用蒸汽滅菌、硅化和干燥后待用。近年來，膠

塞清洗、硅化、滅菌聯(lián)動(dòng)的設(shè)備，如自動(dòng)濕法超聲波膠

塞清洗機(jī)等常用于膠塞的滅菌處理。西林瓶的鋁蓋在

鋁蓋滅菌間經(jīng)清洗、滅菌后被送入壓蓋機(jī)壓蓋。

無菌潔凈生產(chǎn)區(qū)存在多種可能導(dǎo)致污染和交叉

污染的因素，如空氣、各類介質(zhì)、生產(chǎn)設(shè)施、原輔材料

包裝材料、反應(yīng)物、人員等。進(jìn)入無菌生產(chǎn)區(qū)的操作人

員應(yīng)在經(jīng)過手消毒和更換無菌潔凈工作服后才能進(jìn)

入；人員退出時(shí)，同樣應(yīng)經(jīng)過手消毒和更換無菌工作

服為一般潔凈工作服。無菌區(qū)與外無菌區(qū)之間運(yùn)送物

料或工器具用的傳遞柜(窗)均應(yīng)設(shè)有滅菌裝置嘲。

2 合理選擇滅菌方法及設(shè)備

2．1 滅菌方法

無菌制劑藥品生產(chǎn)常用的滅菌方式有物理滅菌

和化學(xué)滅菌兩種方式。物理滅菌有加熱、輻射、過濾

等，化學(xué)滅菌是用化學(xué)品的氣體或蒸氣對藥品、材料

進(jìn)行滅菌的方法。選擇滅菌設(shè)備，要根據(jù)無菌藥品采

用的制造工藝進(jìn)行確定，如制造無菌藥品有采用無菌

制造和最終滅菌制造兩種工藝。制造工藝不同，采用

的滅菌工藝也有所不同。

2．1．1 濕熱滅菌

滅菌能力強(qiáng)，最有效，應(yīng)用也最廣。一般適用于耐

熱藥品、容器、培養(yǎng)基、無菌衣、膠塞以及其他遇高溫

和潮濕不發(fā)生變化或損壞的物品滅菌。成型設(shè)備有立

式滅菌鍋、臺(tái)式壓力蒸汽滅菌器、脈動(dòng)真空滅菌柜、中

成藥滅菌柜、多功能安瓿檢漏滅菌柜、大輸液水浴滅

菌柜等。

2．1．2 干熱滅茵

可去除熱原物質(zhì)，適用于耐高溫但不宜用濕熱滅

菌法滅菌的物品，如金屬容器、纖維制品、固體試藥、

液狀石蠟及玻璃儀器等。成型設(shè)備有凈化雙扉干燥烘

箱、西林瓶隧道滅菌器等。

2．1．3 輻射滅菌法

最常用的為60Co—Y射線輻射滅菌。適宜于醫(yī)療

器械、容器、生產(chǎn)輔助用品、不受輻射破壞的原料藥及

成品等。要控制輻射劑量。

2．1．4 氣體滅菌法

常用的化學(xué)消毒劑有環(huán)氧乙烷、氣態(tài)過氧化氫、

甲醛、臭氧等。適用于在所選氣體中穩(wěn)定的物品消毒

滅菌。還需要注意滅菌氣體的可燃可爆性、致畸性和

殘留毒性。采用環(huán)氧乙烷時(shí)，還應(yīng)考慮泄露實(shí)驗(yàn)。成型

設(shè)備有臭氧、環(huán)氧乙烷滅菌柜及甲醛、臭氧熏蒸。

2．1．5 過濾除菌法

常用于熱不穩(wěn)定的藥品溶液或原料的除菌。如無

菌原料藥、凍干粉針生產(chǎn)除菌。

可根據(jù)被滅菌無菌制劑的特性采用一種或多種

方法組合滅菌，盡可能選用最終滅菌法滅菌。若產(chǎn)品

不適合采用最終滅菌法，可選用過濾除菌法或無菌生

產(chǎn)工藝達(dá)到無菌保證要求，如可能應(yīng)對非最終滅菌的

產(chǎn)品做補(bǔ)充性滅菌處理(如流通蒸汽滅菌)。

2．2 滅菌設(shè)備

選用滅菌設(shè)備應(yīng)本著節(jié)能、滅菌均勻、速度快、安

全性好、操作簡單、性能穩(wěn)定、可靠性好的原則。所有

的滅菌方法都應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證[3]，同樣，無論采用何種滅

菌設(shè)備，最后都要驗(yàn)證其滅菌除熱原的效果，來確認(rèn)

設(shè)備的適宜性。

根據(jù)滅菌工藝要求選擇無菌制劑藥品生產(chǎn)用滅

菌設(shè)備的方法：(1)設(shè)備的設(shè)計(jì)和安裝應(yīng)有利于避免

交叉污染、避免差錯(cuò)并便于清潔及日常維護(hù)。全部材

料應(yīng)采用優(yōu)質(zhì)不銹鋼制作。氬弧焊焊接，焊縫必須平

整光滑，彎角應(yīng)圓弧過渡，材料折邊不能有死角和縫

隙。結(jié)構(gòu)上無盲區(qū)，便于清洗和防止塵埃粒子沉積。

(2)工藝設(shè)備應(yīng)在生產(chǎn)工藝規(guī)定的參數(shù)范圍內(nèi)運(yùn)行。

如隧道式滅菌干燥機(jī)，各段溫度根據(jù)生產(chǎn)工藝要求可

獨(dú)立控制和任意設(shè)定，滅菌加熱段溫度可在300～

380℃內(nèi)控制，350℃高溫滅菌段運(yùn)行時(shí)間一般≥

5 min。滅菌后抗生素玻璃瓶的微粒達(dá)到100級潔凈

度要求、細(xì)菌內(nèi)毒素降3個(gè)對數(shù)單位以及微生物不得

檢出。又如濕熱和干熱滅菌箱，膠塞和鋁蓋滅菌箱位

于兩個(gè)不同潔凈區(qū)的雙扇門應(yīng)配置電氣或PLC電腦

控制，保證各潔凈區(qū)之間的隔離，防止由于誤操作而

引起的不符合GMP的事故發(fā)生。另外，干熱滅菌箱的

進(jìn)、出風(fēng)口需安裝高效過濾器，防止外界對內(nèi)部的污

染。

3 結(jié)束語

無菌制劑原則上是制劑中不含任何活的微生物，

但絕對無菌既是無法保證也是無法用實(shí)驗(yàn)來證實(shí)的。

實(shí)際生產(chǎn)過程是將制劑中微生物存活率下降至

SAL≤10 。良好的滅菌工藝是無菌制劑的重要保證。

確定滅菌工藝時(shí)應(yīng)把無菌制劑的性質(zhì)、滅菌方法的有

效性和經(jīng)濟(jì)性、滅菌后物品的完整性、滅菌介質(zhì)的殘

留量等因素綜合考慮。

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