北京市無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范檢查要點指南 （征求意見稿）（2014.09）

為加強對無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理體系及其監(jiān)督檢查工作，進一步貫徹實施規(guī)范，依據(jù)《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范無菌醫(yī)療器械實施細則和檢查評定標準（試行）》，本指南針對《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范無菌醫(yī)療器械實施細則（試行）》中重點檢查條款進行解釋和說明，并歸納明確了無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理體系中重點環(huán)節(jié)的審查要求，旨在幫助北京市醫(yī)療器械監(jiān)管人員對無菌醫(yī)療器械產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系的認知和掌握，指導全市醫(yī)療器械監(jiān)管人員對無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)開展監(jiān)督檢查工作。同時，為醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)開展無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)管理活動提供參考。

本指南可作為北京市食品藥品監(jiān)督管理局組織、實施的《醫(yī)療器械生產(chǎn)許可證》核發(fā)、變更、延續(xù)等現(xiàn)場檢查、注冊質(zhì)量管理體系現(xiàn)場核查、醫(yī)療器械生產(chǎn)監(jiān)督檢查等各項檢查的參考資料。

本指南主要針對的無菌醫(yī)療器械包括通過最終滅菌的方法或通過無菌加工技術使產(chǎn)品無任何存活微生物的醫(yī)療器械。高分子材料類醫(yī)療器械的生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范檢查可參考《高分子材料類醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范檢查要點指南》。

當國家相關法規(guī)、標準、檢查要求發(fā)生變化時，應重新討論以確保本指南持續(xù)符合要求。

一、管理職責及人員管理要求

（一）企業(yè)應建立與產(chǎn)品相適應的質(zhì)量管理機構，并應以文件的形式明確規(guī)定質(zhì)量管理機構各職能部門和人員的職責和權限，以及相互溝通的關系。一般應包括生產(chǎn)、檢驗、技術、采購、銷售等部門，但生產(chǎn)和檢驗應由不同部門負責，生產(chǎn)和質(zhì)量部門負責人不得互相兼任。

（二）企業(yè)的質(zhì)量方針應由企業(yè)負責人組織制定，并提出執(zhí)行質(zhì)量方針具體措施的意見及內(nèi)涵解釋，以便讓全體員工充分理解。

企業(yè)負責人應組織制定企業(yè)的質(zhì)量目標，質(zhì)量目標應具有可操作性，可測量性，并應有具體的實施措施、計算方法和考核方法。

企業(yè)應制定進行管理評審的程序文件，制定定期進行管理評審的工作計劃，并保存管理評審的記錄。最高管理者應在管理層中指定管理者代表，管代必須全程參與考核。

（三）質(zhì)量管理部門應具有獨立性，應能獨立行使保持企業(yè)質(zhì)量管理體系正常運行和保證產(chǎn)品質(zhì)量符合性的職能。質(zhì)量管理部門應具有產(chǎn)品質(zhì)量最終放行權。

（四）生產(chǎn)、技術和質(zhì)量管理部門負責人應具備相應的專業(yè)知識水平、工作技能、工作經(jīng)歷。企業(yè)應制定對其進行考核、評價和再評價的制度，并保存相關評價記錄。

企業(yè)應確定影響醫(yī)療器械質(zhì)量的崗位，規(guī)定崗位人員所必須具備的專業(yè)知識水平（包括學歷要求）、工作技能、工作經(jīng)驗，并明確相關人員獲得相應的學歷證書或資質(zhì)證書等，對從事上述崗位的人員應保存相應的培訓記錄。

企業(yè)應確定在特殊環(huán)境條件或受控條件下工作的崗位，例如暗室、激光、焊接、絲網(wǎng)印刷等操作崗位，應對相關人員予以專業(yè)培訓，并進行進一步的考核評價，證明其勝任該項工作，對無法滿足要求的工作人員采取相應的處理措施。

（五）企業(yè)對從事影響產(chǎn)品質(zhì)量的工作人員，特別是產(chǎn)品設計開發(fā)人員、從事關鍵工序和特殊過程的生產(chǎn)人員、檢驗人員等，應制定包含相關法律法規(guī)、基礎理論知識、專業(yè)操作技能、過程質(zhì)量控制技能及質(zhì)量檢驗技能培訓的制度，并保存相應記錄。

企業(yè)對生產(chǎn)操作和質(zhì)量檢驗崗位的操作人員，特別是關鍵工序、特殊崗位操作人員和質(zhì)量檢驗人員，應制定評價和再評價制度，并應保存相關記錄。

企業(yè)對進入潔凈區(qū)的人員應進行衛(wèi)生和微生物學基礎知識、潔凈技術方面的培訓及考核。應保持年度培訓計劃及進入潔凈區(qū)人員的培訓和考核記錄，且培訓記錄應能體現(xiàn)對衛(wèi)生和微生物基礎知識、潔凈技術方面的內(nèi)容。

（六）企業(yè)應明確生產(chǎn)人員健康、定期體檢的要求，制定人員衛(wèi)生管理文件及進入潔凈間工作守則。直接接觸物料和產(chǎn)品的操作人員每年應至少體檢一次。患有肝炎、肺結(jié)核、皮膚病等傳染性和感染性疾病的患者和體表有傷口者不得從事直接接觸產(chǎn)品的工作。日常發(fā)現(xiàn)的生產(chǎn)檢驗人員存在發(fā)燒、流行感冒、痢疾、皮膚受傷等情況，不應進入潔凈區(qū)，并按規(guī)定進行監(jiān)督檢查。

二、生產(chǎn)環(huán)境與設施設備控制要求

企業(yè)應確定工藝所需的空氣凈化級別及基礎設施的要求，對生產(chǎn)環(huán)境有凈化要求的產(chǎn)品應當滿足《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范無菌醫(yī)療器械實施細則（試行）》中附錄《無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)潔凈室（區(qū)）設置原則》的要求，并應注意以下方面：

（一）環(huán)境及設備的總體要求

1.企業(yè)應具有與所生產(chǎn)的醫(yī)療器械的生產(chǎn)能力、產(chǎn)品質(zhì)量管理和風險管理要求相適應的廠房規(guī)模，并應滿足與產(chǎn)品的生產(chǎn)規(guī)模和質(zhì)量管理要求相符合的生產(chǎn)能力。

2.原料庫、中間產(chǎn)品存放區(qū)（或庫）和成品庫等庫房應與生產(chǎn)產(chǎn)品及規(guī)模相適應，應能滿足產(chǎn)品生產(chǎn)規(guī)模和質(zhì)量控制的要求。

3.檢驗室和產(chǎn)品留樣室（區(qū)）應與生產(chǎn)產(chǎn)品及規(guī)范相適應，留樣產(chǎn)品的儲存環(huán)境應與成品儲存環(huán)境一致。企業(yè)所具備的檢驗和試驗儀器設備及過程監(jiān)視設備應能滿足產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量控制和質(zhì)量管理體系運行及監(jiān)視測量的需要。

4.企業(yè)應制定生產(chǎn)設施維護保養(yǎng)規(guī)定，包括維護頻次、維護方法等內(nèi)容，保存基礎設施維護保養(yǎng)記錄和測試記錄。

若基礎設施的維護保養(yǎng)工作外包（如凈化廠房維護、制水系統(tǒng)維護），應保存基礎設施外包維護的協(xié)議或技術要求，并保存相應記錄。

（二）潔凈室環(huán)境評價的相關要求

1.企業(yè)生產(chǎn)環(huán)境應符合以下要求：衛(wèi)生條件好、空氣清新、大氣含塵、含菌濃度低、無有害氣體、自然環(huán)境好。生產(chǎn)廠房周圍應無積水、無雜草、無垃圾、無蚊蠅孳生地，宜無裸露土地。廠區(qū)周圍應綠化，但不應種植易發(fā)散花粉的植物。廠區(qū)主要道路的設置，應符合人流與物流分流的要求。周圍道路面層，應采用整體性好，發(fā)塵少的材料。生產(chǎn)區(qū)、生活區(qū)、行政區(qū)及輔助區(qū)布局應合理，不應對凈化廠房造成污染，應避免有空氣或水等的污染源，并應遠離交通干道、貨場等。

滅菌車間應設在僻靜安全位置，并應有相應的安全、通風等防護設施，其設計建造應符合國家有關規(guī)定。

2.企業(yè)應在潔凈室相關文件或工藝流程文件中，對工作環(huán)境需控制的工序，明確相應的環(huán)境要求。

3.企業(yè)應明確對環(huán)境進行監(jiān)測的要求及方法，并具備滿足環(huán)境監(jiān)測的相關設備，保存環(huán)境監(jiān)測記錄，并對監(jiān)視測量裝置失效導致環(huán)境不合格可能造成產(chǎn)品在使用中的風險進行評估。若工作環(huán)境條件對產(chǎn)品質(zhì)量可能產(chǎn)生不利影響，應具有監(jiān)視和保持工作環(huán)境所需的設施、設備、資源和文件，應評價每一個重要參數(shù)、指示項或控制項，以確定其失控可能增加的風險。企業(yè)應對環(huán)境控制系統(tǒng)進行確認，進行定期檢查以驗證該環(huán)境系統(tǒng)的正確運行。

（三）潔凈室（區(qū)）的基本要求

1.材料要求

潔凈室地面一般采用水磨石、自流平或PVC等耐酸耐磨的材料；墻面一般采用彩鋼板，應平整光滑，接口應嚴密，無裂縫；門窗不宜采用木制材料。

工藝用水管路的材料應無毒、 耐腐蝕、易消毒，可根據(jù)需要選擇不銹鋼管、聚氯乙烯、聚丙烯等材料。

2.密閉性要求

潔凈室內(nèi)門窗、墻壁、頂棚、地面的構造和施工縫隙應采取密閉措施，不宜設置門檻；外窗應采用雙層結(jié)構�？照{(diào)機組進風口應設置如止回閥等防倒灌裝置。

3.防異物設施

生產(chǎn)廠房應配有如滅蠅燈、門簾、紗窗、粘鼠板、擋鼠板等防塵、防蟲和其他動物、異物進入的設施。企業(yè)還應對空調(diào)機組進風口采取防止異物進入的相應措施。

4.安全門

安全門應有明顯標識，應向安全疏散方向開啟；安全門可采用落地玻璃封閉，并配備安全錘等開啟工具；安全通道應無障礙。

5.人流物流

潔凈區(qū)內(nèi)人流、物流應合理，不應有交叉往復現(xiàn)象。人流通道應設置凈化室，物流通道應設置凈化設施，對生產(chǎn)過程中容易造成污染的物料應設置專用出入口。

不同級別潔凈室之間相互聯(lián)系應有防止污染的措施，如氣閘室或雙層傳遞窗；潔凈室與非潔凈區(qū)之間應設置雙層傳遞窗；傳遞窗或（和）氣閘室應有防止同時打開的措施，措施一般采用聯(lián)鎖結(jié)構，或標注兩邊不可同時開啟的警示性標識；不同空氣潔凈度區(qū)域之間的物料傳遞如采用傳送帶時,為防止交叉污染，傳送帶不宜穿越隔墻，宜在隔墻兩側(cè)分段傳送；物料傳遞路線盡量要短，以利于操作和過程控制；傳遞窗、氣閘室等物流通道應有如紫外燈等對產(chǎn)品消毒的要求和措施。

（四）潔凈室（區(qū)）的衛(wèi)生管理

企業(yè)應明確潔凈區(qū)定期清潔、消毒的要求，一般應包括以下內(nèi)容：

1.明確清潔消毒的項目、方法、頻次的要求。

2.應明確如紫外燈、臭氧等空氣消毒的方法、消毒時機、消毒頻次、消毒時間、消毒記錄等要求。紫外消毒應具有平面布置圖和位置標識，應注意傳遞窗和氣閘室內(nèi)的消毒裝置，保存使用記錄。應對紫外和臭氧消毒的效果進行驗證。

3.應明確潔具清洗、存放的要求，潔具不應存放在潔凈室生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)，清潔工具的洗滌、干燥及潔具存放宜設于獨立、衛(wèi)生，且通風良好的潔具間。潔具間中清潔區(qū)、污染區(qū)標識應明顯，衛(wèi)生工具應無脫落物、易清洗、易消毒。

4.應明確潔凈區(qū)域內(nèi)洗衣機的清潔要求，并保存相關記錄。

5.應明確消毒劑的使用管理的要求，定期更換消毒劑，保存配制和使用記錄，并對消毒效果進行評價或驗證。

（五）潔凈室（區(qū)）的監(jiān)測要求

企業(yè)應規(guī)定潔凈室（區(qū)）的監(jiān)測項目、標準和頻次等要求，保存監(jiān)測記錄，并應具有相應檢測設備，包括塵埃粒子計數(shù)器、風速儀、風量罩、溫濕度計、壓差計、超凈工作臺、培養(yǎng)箱、培養(yǎng)皿等。

1.企業(yè)應明確潔凈環(huán)境內(nèi)的溫濕度要求、監(jiān)測頻次和記錄的要求。無特殊規(guī)定的，潔凈室內(nèi)的溫度應控制在18℃～28℃，相對濕度應控制在45%～65%，干燥間濕度一般應小于30%，并按班次監(jiān)測。如有特殊要求的，溫濕度應與產(chǎn)品及生產(chǎn)工藝相適應，溫濕度監(jiān)測裝置應處于正常的工作狀態(tài)，且具有檢定標識。監(jiān)測點應包括潔凈室內(nèi)每個房間，并易于觀測；空氣凈化送回風系統(tǒng)應有溫濕度控制設施。

2.潔凈室的壓差設置應合理，壓差監(jiān)測裝置應處于正常的工作狀態(tài)，便于觀測，并具有檢定標識。企業(yè)應明確對不同潔凈級別壓差、監(jiān)測頻次的要求，并保存相關記錄。

空氣潔凈級別不同的相鄰房間之間的靜壓差應大于5帕，潔凈區(qū)域與非潔凈區(qū)域的靜壓差應大于10帕，陽性間與周圍區(qū)域應保持相對負壓。不同潔凈度級別潔凈室（區(qū)）之間應有指示壓差的裝置，潔凈室（區(qū)）空氣潔凈度應從高到低、由內(nèi)向外布置，潔凈間內(nèi)門的開啟方向不應對潔凈度高的區(qū)域造成污染，相鄰房間的靜壓差不宜過高，以免產(chǎn)生亂流。

3.企業(yè)應制定沉降菌或浮游菌、塵埃粒子、換氣次數(shù)（風速）的操作規(guī)程及采樣點圖，且符合相關標準要求（GB/T16292-2010 醫(yī)藥工業(yè)潔凈室(區(qū))懸浮粒子的測試方法、GB/T16293-2010 醫(yī)藥工業(yè)潔凈室(區(qū))浮游菌的測試方法、GB/T16294-2010醫(yī)藥工業(yè)潔凈室(區(qū))沉降菌的測試方法、GB50591-2010潔凈室施工及驗收規(guī)范）。

4.企業(yè)應明確潔凈室不連續(xù)使用的時間范圍，并應在相應生產(chǎn)間隔后進行潔凈區(qū)全項目檢測。潔凈室不連續(xù)使用的時間范圍依據(jù)企業(yè)的確認結(jié)果確定。

（六）潔凈室（區(qū)）的服裝要求

企業(yè)應明確所有與產(chǎn)品質(zhì)量有關的人員服裝要求，制定潔凈工作服和無菌工作服的管理文件，并注意以下方面：

1.潔凈工作服和無菌工作服應選擇質(zhì)地光滑、不產(chǎn)生靜電、不脫落纖維和顆粒性物質(zhì)的材料制作。潔凈工作服和工作帽應有效遮蓋內(nèi)衣、毛發(fā)，對于無菌工作服還應能包蓋腳部，并能阻留人體脫落物。

2.不同潔凈度級別潔凈室（區(qū)）使用的潔凈工作服、工作鞋應定期在相應級別潔凈環(huán)境中分別清洗、干燥和整理，并區(qū)別使用。無菌工作服可在十萬級潔凈區(qū)內(nèi)清洗，但應在萬級潔凈區(qū)內(nèi)整理。潔凈工作服和一般的無菌工作服應按規(guī)定進行消毒處理，但在萬級下的局部百級潔凈區(qū)內(nèi)使用的無菌工作服應進行滅菌處理。潔凈工作服和一般無菌服的末道清洗用水至少為純化水；有熱原要求并在萬級下的局部百級潔凈區(qū)內(nèi)進行無菌加工使用的無菌工作服的末道清洗用水應為注射用水。

3.潔凈區(qū)工作鞋的清洗，應與潔凈工作服的清洗分開，防止交叉污染。

（七）工藝用氣的要求

企業(yè)應對工藝用氣的制備、使用、檢驗、管理制定相應要求。潔凈室（區(qū)）內(nèi)使用的壓縮空氣等工藝用氣應有氣體凈化處理裝置，其原理和結(jié)構應滿足所生產(chǎn)無菌醫(yī)療器械的質(zhì)量要求。

對于與產(chǎn)品使用表面直接接觸的工藝用氣，應控制和驗證工藝用氣中所含微生物和微粒（包括液體微粒），并保存相關記錄。

對于不與產(chǎn)品使用表面直接接觸，但是使用后排放到潔凈室內(nèi)的工藝用氣，應控制和驗證對環(huán)境的影響，可進行動態(tài)檢測，并保存相關記錄。

（八）工藝用水的要求

企業(yè)應結(jié)合生產(chǎn)工藝，明確工藝用水的種類和要求，并明確工藝用水的種類、用量及要求，做好相關驗證工作。企業(yè)明確工藝用水的制備、使用、存貯、管理等要求，并保存相關記錄。

1.企業(yè)應明確工藝用水制水設備使用管理的相關要求。工藝用水的輸送或傳遞應能防止污染。企業(yè)應配備工藝用水的制備設備，并應按規(guī)定對工藝用水進行檢測。應明確工藝用水的儲罐和輸送管道定期清洗、消毒的要求和方法。

2.對于直接或間接接觸心血管系統(tǒng)、淋巴系統(tǒng)或腦脊髓液或藥液的無菌醫(yī)療器械，若水是最終產(chǎn)品的組成成分時，應使用符合《藥典》要求的注射用水；若用于末道清洗，應使用符合《藥典》要求的注射用水或用超濾等其它方法產(chǎn)生的同等要求的注射用水。與人體組織、骨腔或自然腔體接觸的無菌醫(yī)療器械，末道清洗用水應使用符合《藥典》要求的純化水。

3.生產(chǎn)企業(yè)使用純化水的，應自行制備；注射用水（滅菌注射用水）如用量較少時可以外購。

（九）對人員、產(chǎn)品和物料的清潔要求

企業(yè)應明確潔凈環(huán)境工作人員清潔的要求，一般應要求經(jīng)常理發(fā)、洗澡、剪指甲、不準化妝、不準佩戴飾物、嚴禁將個人物品帶入潔凈室等，并應明確檢查人員。

企業(yè)應明確人員進入潔凈室的凈化程序，一般應包含以下內(nèi)容：

1.人流走向應科學合理，避免交叉往復，應嚴格遵守從低潔凈度區(qū)域向高潔凈度區(qū)域方向流動。

2.人員凈化室應包括一更（存外衣室）、二更（換潔凈或無菌工作服、鞋）室、盥洗（手消毒）室、氣閘室或空氣風淋室等，氣閘室的出入門應有防止同時打開的措施，并標明警示標識。

3.設置單人空氣風淋室時，應按最大班人數(shù)每30人設一臺，設置單人空氣風淋室時潔凈室工作人員超過5人時，空氣風淋室一側(cè)應設單向旁通門。

4.穿戴潔凈工作服順序為從上至下，一般順序為工作帽、口罩、上衣、下衣、工作鞋。

5.凈化區(qū)域的換鞋處，不同潔凈級別的鞋不應交叉污染，宜采用雙側(cè)鞋柜進行有效隔離或地面標識，在潔凈室內(nèi)不應穿拖鞋。

6.盥洗室水龍頭按最大班人數(shù)每10人設1個，龍頭開閉不宜采用手動式。潔凈區(qū)域內(nèi)裸手接觸產(chǎn)品的操作人員應每隔一定時間對手進行消毒，并應規(guī)定員工手消毒的方法和頻次。

三、文件和記錄

企業(yè)質(zhì)量管理體系的運行所需要的文件和記錄，應滿足《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范無菌醫(yī)療器械實施細則（試行）》和《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范無菌醫(yī)療器械檢查評定標準（試行）》的相關內(nèi)容。

四、設計和開發(fā)控制要求

企業(yè)應規(guī)定產(chǎn)品的設計和開發(fā)的相關控制要求，包括以下內(nèi)容：

（一）設計和開發(fā)控制程序文件中一般應明確設計策劃、設計輸入、設計輸出、設計評審、設計驗證、設計確認、設計更改、設計轉(zhuǎn)換等方面的內(nèi)容。

（二）風險管理的要求可以作為設計和開發(fā)程序的一部分，也可以制定單獨的文件。應制定風險的可接受水平準則，并將醫(yī)療器械產(chǎn)品的風險控制在可接受水平（風險管理參考YY/T0316《醫(yī)療器械 風險管理對醫(yī)療器械的應用》；動物源性醫(yī)療器械的風險管理參考ISO 22442《醫(yī)療器械生產(chǎn)用動物組織及其衍生物》）。

（三）設計開發(fā)的輸入應明確設計開發(fā)新產(chǎn)品的預期用途、安全性能、使用性能和法律法規(guī)要求及針對風險應采取的控制措施。

（四）應明確設計轉(zhuǎn)換相關要求，并通過設計轉(zhuǎn)換活動確定最終的生產(chǎn)工藝指導書、檢驗規(guī)程、原材料詳細技術要求、生產(chǎn)設備清單。設計轉(zhuǎn)換活動的有效性應進行評審。

（五）應按照設計策劃的要求進行設計驗證。驗證的方法可采用：產(chǎn)品檢測/型式試驗、變換方法計算、文件評審、與已經(jīng)證實的類似設計比較。

五、采購控制要求

（一）采購程序要求

企業(yè)應編制采購程序文件，按程序文件的規(guī)定實施采購和采購管理，并保存記錄。采購程序文件一般應包含：企業(yè)采購作業(yè)流程；對不同的采購產(chǎn)品規(guī)定不同的控制方式；對采購文件的制定、評審、批準作明確的規(guī)定；對合格供方的選擇、評價和再評價的規(guī)定；對采購產(chǎn)品的符合性的驗證方法的規(guī)定；采購過程記錄及其保存的規(guī)定。

（二）物料的分類要求

1.企業(yè)應具有物資分類明細表或物料清單，應至少包含產(chǎn)品名稱、規(guī)格型號、技術指標或質(zhì)量要求、分類等級等內(nèi)容。應涵蓋企業(yè)產(chǎn)品所涉及的全部原材料及輔料、耗材，并根據(jù)產(chǎn)品分類情況，對供方提出相應的控制要求。

2.企業(yè)采購的原材料應能滿足設計輸出的要求，采購屬于醫(yī)療器械的原材料，應保存有效的醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊證，并應遵守相應的規(guī)定。對采購的產(chǎn)品有相關強制性國家、行業(yè)標準的，如輸注器具組件、高分子材料（如醫(yī)用軟聚氯乙烯、硅橡膠、透明質(zhì)酸鈉等）、金屬材料（如不銹鋼、鈷鉻鉬合金等）等，采購產(chǎn)品的要求應不低于標準要求。對于來源于動物的原、輔材料應對去除病毒進行控制要求。

3.一次性使用無菌醫(yī)療器械產(chǎn)品（注、輸器具）的全部注、擠、吹塑件均應在生產(chǎn)企業(yè)本廠區(qū)內(nèi)生產(chǎn)；重要零、組件應在本廠區(qū)10萬級潔凈區(qū)內(nèi)生產(chǎn)（自制或外購的產(chǎn)品單包裝袋在30萬級潔凈區(qū)內(nèi)生產(chǎn)），其中與藥（血）液直接接觸的零、組件和保護套的生產(chǎn)、末道清洗、裝配、初包裝等工序，必須在本廠區(qū)同一建筑體的10萬級潔凈區(qū)內(nèi)進行。

4.外購配套用注射器活塞、金屬插瓶針、一次性使用注射針、一次性使用靜脈輸液針，必須是持有醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)許可證和產(chǎn)品注冊證企業(yè)的產(chǎn)品。

5.企業(yè)生產(chǎn)一次性使用注射器、輸液器，其配套自用組裝注射針或靜脈輸液針的外購針管（已磨刃的針尖），必須是持有一次性使用無菌注射針或靜脈輸液針產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)許可證和產(chǎn)品注冊證企業(yè)的產(chǎn)品。

6.對于一次性使用麻醉穿刺包生產(chǎn)企業(yè)，企業(yè)應當至少生產(chǎn)一次性使用麻醉用針、麻醉導管、一次性使用無菌注射器和一次性使用無菌注射針等一次性使用無菌醫(yī)療器械中的一種產(chǎn)品，外購配套用醫(yī)療器械必須是持有醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)許可證和產(chǎn)品注冊證企業(yè)的產(chǎn)品。

（三）供方的要求

企業(yè)應制定對供方進行選擇、評價和再評價的準則，評價范圍一般包括：質(zhì)量、服務、人員能力、供貨能力、企業(yè)資質(zhì)信用等。應保存供方評價的結(jié)果和評價過程的記錄，對于首次選擇的供方應關注其資質(zhì)及其樣品試用情況的評價，對于非首次供方應關注生產(chǎn)、檢驗和采購部門對其產(chǎn)品使用情況的評價。

企業(yè)與合格供方應簽訂較為固定的供需合同或技術協(xié)議，以確保物料的質(zhì)量和穩(wěn)定性。對于涉及最終產(chǎn)品的安全性能的采購產(chǎn)品（如原材料、包裝材料等），應保存對供方實施控制記錄。采購文件中（可以在與供方的協(xié)議中形成）的表述應符合采購信息的要求，并應對采購信息可追溯性要求作出明確規(guī)定。

當產(chǎn)品委托生產(chǎn)時，應符合《醫(yī)療器械生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》的相關要求。

（四）采購記錄的要求

企業(yè)應保存采購過程活動記錄，如采購計劃、采購合同、入庫單等信息。應保證關鍵物料的正向及逆向追溯途徑。

（五）采購的驗證和確認要求

1.企業(yè)應按規(guī)定的程序和方法實施采購驗證。應具有采購產(chǎn)品的進貨檢驗規(guī)范，明確檢驗項目、抽樣方法、判定準則等。驗證方式一般包括供方的認證情況、符合性證明材料、檢驗報告等，并保存采購驗證記錄。

2.企業(yè)對所用的初包裝材料應進行選擇和/或確認，所用初包裝材料應不會在醫(yī)療器械的包裝、運輸、貯存和使用時對產(chǎn)品造成污染。

3.初包裝材料應符合GB/T19633《最終滅菌醫(yī)療器械的包裝》的要求，其生產(chǎn)環(huán)境應與產(chǎn)品的生產(chǎn)環(huán)境相適應。與無菌醫(yī)療器械的使用表面直接接觸、不清洗即使用的初包裝材料，其生產(chǎn)環(huán)境潔凈度級別的設置宜遵循與產(chǎn)品生產(chǎn)環(huán)境的潔凈度級別相同的原則，使初包裝材料的質(zhì)量滿足所包裝無菌醫(yī)療器械的要求，若初包裝材料不與無菌醫(yī)療器械使用表面直接接觸，應在不低于30萬級潔凈區(qū)內(nèi)生產(chǎn)。

4.應對初包裝材料進行驗證，驗證方案一般應包括如下內(nèi)容：密封抗拉強度、封口剝離特性、滲漏試驗、封口參數(shù)試驗、滅菌抵抗力試驗、加速老化試驗（可參考YY/T0681.1-2009《無菌醫(yī)療器械包裝試驗方法第1部分加速老化試驗指南》等）。

六、生產(chǎn)過程控制要求

（一）生產(chǎn)策劃及工藝過程

1.企業(yè)應識別產(chǎn)品的全部特性和相應工藝流程，并依據(jù)產(chǎn)品特性要求進行實現(xiàn)過程的質(zhì)量策劃，還應明確產(chǎn)品實現(xiàn)各階段控制要求和必要的資源條件。企業(yè)應評價產(chǎn)品實現(xiàn)過程的質(zhì)量形成因素，識別對質(zhì)量有影響的相關過程，識別關鍵工序和特殊過程等內(nèi)容。應制定形成文件的程序、要求、作業(yè)指導書以及引用資料和引用的測量程序。

2.企業(yè)應制定關鍵工序、特殊過程驗證的規(guī)定，實施關鍵工序、特殊過程驗證確認工作計劃。應依據(jù)確認的結(jié)果制定關鍵工序和特殊過程工藝規(guī)范和作業(yè)指導書；并應按文件要求，保存活動記錄。

（二）生產(chǎn)環(huán)境控制

1.基本要求

企業(yè)應建立對工作環(huán)境條件的要求并形成文件，監(jiān)視和控制相關工作環(huán)境條件。生產(chǎn)設備、工藝裝備（工藝裝備常包括機械切削加工中的夾具、注塑工藝的模具、電子設備調(diào)試時的調(diào)試臺、零件運輸過程中的容器或保護裝置等）、監(jiān)視和測量裝置應與產(chǎn)品的生產(chǎn)要求相適宜。

2.防護設施

企業(yè)應對生產(chǎn)過程中產(chǎn)生粉塵、煙霧、毒害物、射線和紫外線的廠房、設備（如噴砂、電解、鈍化、紫外光固化、激光打標、涂層、EO氣體排放、焊接、注塑、絲網(wǎng)印刷等過程），安裝相應的去除裝置和防護裝置，若有害氣體需排到大氣中應進行適當?shù)奶幚恚槐匾獣r，企業(yè)應在文件中對有害物質(zhì)限量做出規(guī)定。

3.清潔要求

企業(yè)在生產(chǎn)過程中必須進行清潔處理，或者從產(chǎn)品上去除處理物時，應編制產(chǎn)品清潔要求的文件，并加以實施。企業(yè)應在工藝文件中應明確對產(chǎn)品清潔方法（包括清潔工藝的相關參數(shù)、清潔所需的介質(zhì)等）的相關要求，并保存產(chǎn)品清潔過程記錄。產(chǎn)品清潔要求，一般指在臨床使用前常規(guī)的清潔手段不能去除污染物，只有工廠采用專門方法和清洗劑才能有效去除。

企業(yè)應根據(jù)產(chǎn)品的預期用途和生產(chǎn)工藝，明確產(chǎn)品微生物污染和微粒污染監(jiān)視的要求，保存相關記錄，進行趨勢分析，必要時采取相應措施。

4.設備要求

（1）企業(yè)的生產(chǎn)設備、工藝裝備（工藝裝備常包括機械切削加工中的夾具、注塑工藝的模具、電子設備調(diào)試時的調(diào)試臺、零件運輸過程中的容器或保護裝置等）、監(jiān)視和測量裝置應與產(chǎn)品的生產(chǎn)要求相適宜。

（2）潔凈區(qū)內(nèi)使用的生產(chǎn)設備應完整良好，不應有漏油、漏氣、漏水等現(xiàn)象，不應對潔凈區(qū)造成污染。對容易產(chǎn)生塵埃的生產(chǎn)材料或設備應有相應的防塵和防擴散措施。潔凈區(qū)內(nèi)使用的全部設備與工藝裝備等正常運轉(zhuǎn)時不能降低潔凈區(qū)的潔凈度。

（3）安裝在潔凈區(qū)內(nèi)的設備，除滿足產(chǎn)品品種、生產(chǎn)規(guī)模及其生產(chǎn)工藝參數(shù)要求外，還應布局合理，便于操作、維修和保養(yǎng)，應符合潔凈環(huán)境控制的要求，具有防塵、防污染措施，結(jié)構簡單、噪音低、運轉(zhuǎn)不發(fā)塵。對于不平整的表面，或傳動結(jié)構，或暴露在外的部件，宜采用不銹鋼或其他符合凈化車間要求的材料進行裝飾性處理，以防設備在運行中影響環(huán)境的潔凈度。

（4）與物料或產(chǎn)品直接接觸的設備、工藝裝備及管道表面應無毒、耐腐蝕，不與物料或產(chǎn)品發(fā)生化學反應和粘連，應無死角并易于清洗、消毒或滅菌。

5.清潔要求

企業(yè)應明確對操作臺面、墻面、地面、頂棚表面的清潔要求并形成文件，保存相應記錄。

操作臺應光滑、平整、無縫隙、不脫落塵粒和纖維，不易積塵并便于清洗消毒。與物料或產(chǎn)品直接接觸的設備、工藝裝備及管道表面應無毒、耐腐蝕，不與物料或產(chǎn)品發(fā)生化學反應和粘連，應無死角并易于清洗、消毒或滅菌。

6.相關輔助用劑的要求

生產(chǎn)設備所用的潤滑劑、冷卻劑、清洗劑不應對產(chǎn)品造成污染。應制定所用潤滑劑、冷卻劑、清洗劑的清單并規(guī)定選用要求；如有污染風險應采取相應防污染措施，并做好相應的驗證。如果所用助劑會對產(chǎn)品造成污染，即使在潔凈區(qū)內(nèi)加工的零配件也應使用合適的方式末道清潔。

在潔凈區(qū)內(nèi)通過模具成型后不清洗的零配件所用的脫模劑應無毒、無腐蝕，不會影響最終產(chǎn)品的質(zhì)量。企業(yè)應通過驗證的方式證實脫模劑不會影響產(chǎn)品質(zhì)量，一般應評價脫模劑的生物和化學性能。脫模劑應耐高溫，不會被注塑件吸附。

7.工位器具要求

企業(yè)在生產(chǎn)過程中應保障產(chǎn)品或零配件運送、傳遞和儲存時免受污染和損害，應使用工位器具，如采用周轉(zhuǎn)箱、托盤等。企業(yè)應制定工位器具的管理文件并保存記錄，明確使用、標識、清洗和消毒等要求。

工位器具應能滿足生產(chǎn)使用需要，滿足產(chǎn)品防護要求，其表面應光潔、平整、不得有物質(zhì)脫落，易于清洗和消毒。從原料開始到產(chǎn)品包裝前，所有的物料、零配件和半成品都應放置在清潔的專用工位器具中。工位器具應按區(qū)域存放，盡可能固定崗位和體現(xiàn)專用，不同區(qū)域的工位器具應嚴格區(qū)別和分開，有明顯標識。工位器具應按規(guī)定清洗消毒，避免污染和損傷產(chǎn)品。

8.零配件清潔要求

（1）企業(yè)應根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量要求和生產(chǎn)過程中的主要污染情況，采取適當?shù)拇胧�對進入到潔凈室（區(qū)）的零配件、物料或產(chǎn)品進行清潔處理。應規(guī)定零配件、物料或產(chǎn)品進入潔凈室（區(qū)）的凈化程序并具備設施，凈化程序和設施應能有效去除生產(chǎn)過程中的零配件或產(chǎn)品、外購物料或產(chǎn)品上的污染物。

（2）對于需清潔處理的無菌醫(yī)療器械的零配件，末道清潔處理應在相應級別的潔凈室（區(qū)）內(nèi)進行，所用的處理介質(zhì)應能滿足產(chǎn)品的質(zhì)量要求。應有末道清潔工藝驗證，保存驗證記錄。末道清潔處理室的潔凈度應和進一步加工產(chǎn)品區(qū)域的潔凈度級別相同，使用的處理介質(zhì)包括液體溶劑、氣體或工藝用水等應滿足產(chǎn)品質(zhì)量的要求，所用介質(zhì)的化學殘留物不能對產(chǎn)品造成污染從而影響產(chǎn)品性能。

（3）若生產(chǎn)產(chǎn)品的特殊材質(zhì)不使用工藝用水，如可吸收縫合線、吸收性止血材料等，因上述產(chǎn)品材質(zhì)均具有遇水即溶的特點，因此應采用有機物質(zhì)，如使用無水乙醇代替工藝用水進行清洗。

（三）清場

企業(yè)應根據(jù)生產(chǎn)工藝制定清場的管理規(guī)定并保存清場記錄。產(chǎn)品清場過程應能有效防止產(chǎn)品交叉污染。清場后可采用標識來確認已清場，生產(chǎn)前也應確定無上次生產(chǎn)遺留物。應注意空調(diào)機組停止工作時，為了防止污染應將所有的產(chǎn)品進行清理；生產(chǎn)產(chǎn)品或過程更換時，為了防止交叉污染，應進行徹底的清場。清場記錄可單獨記錄或與生產(chǎn)記錄合并，如單獨記錄應可追溯到需清場的產(chǎn)品。

（四）批號管理

企業(yè)應建立批號管理文件，需明確原材料批、生產(chǎn)批、滅菌批、中間品批等批號的編寫方法，規(guī)定生產(chǎn)批和滅菌批組批方法，并明確生產(chǎn)批號和滅菌批號的關系，生產(chǎn)批的劃分應符合企業(yè)相關文件的規(guī)定。應注意大批號分解成多個小批號的接口管理問題，并應規(guī)定每批應形成的記錄。

（五）滅菌管理

1.企業(yè)應依據(jù)產(chǎn)品相關要求，選擇適宜的滅菌方法和無菌加工技術，執(zhí)行國家相關法規(guī)和標準的規(guī)定，并對滅菌方法或無菌加工技術適宜性進行驗證確認或評價（可參考北京市食品藥品監(jiān)督管理局印發(fā)的《醫(yī)療器械滅菌工藝檢查要點指南（2010版）》。

使用非標準規(guī)定的滅菌方法，應分析和提供該滅菌方法是否有科學依據(jù)，滅菌設備有無醫(yī)療器械注冊證或相關允許上市的證明，并對滅菌過程進行確認（可參考GB/T 19973.2-2005 《醫(yī)療器械的滅菌 微生物學方法 第2部分：確認滅菌過程的無菌試驗》）。

2.無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)應制定滅菌過程控制文件，包括：滅菌工藝文件；滅菌設備操作規(guī)程；滅菌設備的維護、保養(yǎng)規(guī)定；滅菌過程的確認和再確認；采用環(huán)氧乙烷滅菌時，環(huán)氧乙烷氣體的進貨及存放控制。

3.在以下情形應進行滅菌確認：首次使用滅菌設備；新產(chǎn)品第一次使用該滅菌設備；經(jīng)過一定的時間或滅菌條件：包括產(chǎn)品設計、產(chǎn)品包裝、滅菌物品擺放方式、滅菌器、工藝參數(shù)發(fā)生變化等。

4.采用環(huán)氧乙烷滅菌時，滅菌工藝文件應包括GB18279-2000《醫(yī)療器械環(huán)氧乙烷滅菌確認和常規(guī)控制》或其它滅菌控制標準中規(guī)定的各項確認的要求，例如：設備調(diào)試、保養(yǎng)、維修、報廢處理等規(guī)定；EO進貨和存放規(guī)定，記錄EO供貨商、濃度、供應量等內(nèi)容；確認規(guī)定，包括方法、頻次、時機等。 

5.滅菌過程應與滅菌工藝文件保持一致，滅菌實施過程的記錄應與確認的工藝文件內(nèi)容一致。其中，環(huán)氧乙烷滅菌過程記錄至少應包括滅菌產(chǎn)品名稱、滅菌產(chǎn)品批號、滅菌器的編號、操作人員、滅菌全過程工藝參數(shù)（如滅菌開始時間、投藥量、滅菌結(jié)束時間、壓力、濕度、溫度）、環(huán)氧乙烷解析等信息；輻射滅菌記錄應至少包含滅菌產(chǎn)品名稱、滅菌產(chǎn)品批號、輻射源的編號、輻射劑量及劑量計溯源證明、輻射開始時間、輻射結(jié)束時間、操作人員姓名等；濕熱滅菌記錄應至少包含濕熱滅菌方法、滅菌產(chǎn)品名稱、滅菌產(chǎn)品批號、滅菌器編號、操作人員、滅菌全過程工藝參數(shù)（如滅菌開始時間、滅菌結(jié)束時間、有效滅菌持續(xù)時間及對應的壓力、濕度、溫度）等。

6.工作人員應嚴格執(zhí)行滅菌設備操作規(guī)程。應按規(guī)定對滅菌設備進行維護和保養(yǎng)。滅菌設備應有自動監(jiān)測及記錄裝置，滅菌過程和參數(shù)記錄應完整、齊全，有可追溯性。設備記錄輸出參數(shù)項目應滿足GB18279-2000或其它滅菌控制標準規(guī)定的監(jiān)控內(nèi)容和要求，如溫度、濕度、壓力、EO濃度和滅菌時間等，應可追溯。

（六）委托滅菌

委托方與受托方應簽訂具有法律效力的委托滅菌協(xié)議。企業(yè)應在充分考慮產(chǎn)品本身、產(chǎn)品包裝物等因素的情況下，選擇適宜的滅菌方法，并應制定對受托滅菌企業(yè)資質(zhì)和能力進行評審的文件，并保存相關記錄。

企業(yè)應與受托方共同對委托滅菌產(chǎn)品的滅菌過程進行確認，并保存相關記錄。應適時對滅菌過程進行再確認，并保存相關記錄。

受托方應具備所承擔的滅菌能力，并能夠?qū)�滅菌過程進行記錄。企業(yè)還應與受托方確定適宜的方法，保存每一滅菌批的滅菌過程記錄，滅菌記錄應可追溯到產(chǎn)品的每一生產(chǎn)批。委托方應明確產(chǎn)品滅菌批與生產(chǎn)批之間的關系。

（七）過程確認

1.企業(yè)應明確并充分識別關鍵工序、特殊過程等需要進行驗證的生產(chǎn)工藝，形成文件，并明確特殊過程的工藝參數(shù)的驗證范圍、工藝驗證的方案、記錄以及報告的要求。特殊過程一般可包括注塑、擠塑、吹塑、熱處理、鈍化、電解、滅菌、無菌加工、制水、制氣、焊接、凍干、末道清洗、初包裝封口等；關鍵工序指對產(chǎn)品質(zhì)量起決定性作用的工序，如通過加工形成關鍵、重要特性的工序，加工難度大、質(zhì)量不穩(wěn)定的工序等。

2.過程確認方案和報告應包含每一重要參數(shù)過程驗證記錄。工藝規(guī)程或作業(yè)指導書中規(guī)定的參數(shù)應和驗證結(jié)果一致。驗證報告應由授權人簽字批準。

3.需確認的過程應按程序?qū)嵤�，關鍵工序、特殊過程的重要工藝參數(shù)應經(jīng)過驗證，并經(jīng)審批后實施。過程確認活動一般包括四個階段：a）設備規(guī)范的評審與批準；b）所使用設備和必要服務的提供的初始鑒定—安裝鑒定（IQ）；c）證明過程將生產(chǎn)出可接受的結(jié)果及所建立的過程參數(shù)的限度（最不利的情況）—操作鑒定（OQ）；d）過程長期穩(wěn)定性的建立—性能鑒定（PQ）。

4.過程的確認方案和報告中應包括評價的計劃、實施、記錄和結(jié)論，應對過程確認的人員資格進行鑒定。如生產(chǎn)和服務提供過程中采用的計算機軟件對產(chǎn)品質(zhì)量有影響，應編制確認的程序，在初次應用以及軟件的任何更改應用前予以確認并保存記錄。

5.企業(yè)應對生產(chǎn)過程中用到的對產(chǎn)品質(zhì)量有影響的嵌入式或電腦用軟件予以確認。軟件的確認可以與設備確認共同完成，但應單獨評價。

6.企業(yè)應編制產(chǎn)品滅菌過程確認的程序文件（滅菌包括濕熱滅菌、環(huán)氧乙烷滅菌、輻照滅菌、過濾滅菌等方式），（參考北京市食品藥品監(jiān)督管理局印發(fā)的《醫(yī)療器械滅菌工藝檢查要點指南》（2010版）和《醫(yī)療器械產(chǎn)品委托滅菌方式檢查要點指南》（2010版））。滅菌過程或無菌加工過程的確認應符合相關標準的規(guī)定，如GB18278～GB18280《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 確認和常規(guī)控制要求》，記錄或報告應經(jīng)過評審和批準。

7.在初次對產(chǎn)品進行滅菌前應對滅菌過程進行確認，其中，EO滅菌確認包括試運行、物理鑒定和微生物鑒定，輻射滅菌確認包括輻照裝置的安裝鑒定、在已進行安裝鑒定的輻照裝置中進行產(chǎn)品運行鑒定、在已鑒定合格的設備中，用指定的產(chǎn)品或模擬產(chǎn)品進行性能鑒定、建立滅菌劑量、建立最大耐受劑量等。當相關的滅菌條件（如產(chǎn)品、滅菌器、工藝參數(shù)、包裝等）發(fā)生變化時，企業(yè)應進行再確認。

8.若采用無菌加工技術保證產(chǎn)品無菌，企業(yè)應按有關標準規(guī)定，如YY/T0567《醫(yī)療產(chǎn)品的無菌加工》，進行過程模擬試驗。

9.滅菌過程確認的記錄應滿足標準的要求。EO滅菌確認報告至少應包括：滅菌產(chǎn)品的詳細說明（包括包裝、滅菌器內(nèi)被滅菌物品的放置形式）；滅菌器的技術規(guī)格；試運行數(shù)據(jù)；物理性能鑒定和生物學性能鑒定的全部記錄；進行性能鑒定時所有儀表、記錄儀等經(jīng)過校準的證明；復審和重新確認的規(guī)定；確認方案；所用程序的文件資料；所有人員的培訓手冊和記錄；文件化操作規(guī)程，包括過程控制范圍；維護與校準程序；確認結(jié)論。

（八）生產(chǎn)記錄

企業(yè)應建立從原料投入到產(chǎn)品出廠過程的批生產(chǎn)記錄，并按批保存歸檔。應規(guī)定每批應形成的記錄，內(nèi)容應完整齊全。生產(chǎn)記錄的更改應受控，不得隨意更改內(nèi)容或涂改。

（九）標識及可追溯性

1.在產(chǎn)品實現(xiàn)的全過程中應按規(guī)定方法對產(chǎn)品進行標識。標識應明顯、牢固、唯一，便于區(qū)分和識別，能夠防止混用并能實現(xiàn)追溯。應制定產(chǎn)品檢驗和試驗狀態(tài)進行標識的程序文件，并確保只有所要求的檢驗和試驗合格的產(chǎn)品才能被放行。

2.可追溯性程序文件應符合要求，批記錄應證實可實現(xiàn)追溯過程記錄，內(nèi)容應能滿足原料采購、生產(chǎn)數(shù)量、入庫數(shù)量、銷售數(shù)量的追溯要求。對直接或間接接觸心血管系統(tǒng)、淋巴系統(tǒng)或腦脊髓液或藥液的零配件、材料應至少能追溯到產(chǎn)品生產(chǎn)所用的原材料、生產(chǎn)設備、操作人員和生產(chǎn)環(huán)境。

3.無菌醫(yī)療器械應標記生產(chǎn)企業(yè)名稱、批號，以保證其可追溯性。如果標記會影響產(chǎn)品的預期性能，或因產(chǎn)品體積或物理特性難以清晰標記，上述信息應使用標簽或其它方法標示。

（十）產(chǎn)品防護

企業(yè)應制定產(chǎn)品防護的程序文件。產(chǎn)品防護的程序文件應包括產(chǎn)品標識、搬運、包裝、貯存和保護，以及對產(chǎn)品的組成部分防護的內(nèi)容。

應根據(jù)對產(chǎn)品質(zhì)量影響的程度規(guī)定所生產(chǎn)的無菌醫(yī)療器械及材料的貯存條件，應控制和記錄這些條件，并在注冊產(chǎn)品標準、包裝標識、標簽和使用說明書中注明。貯存場所應配備環(huán)境監(jiān)控設施，并應對貯存條件進行記錄。

七、監(jiān)視和測量控制要求

（一）監(jiān)視和測量裝置的要求

1.監(jiān)視測量裝置的總體要求

企業(yè)應建立監(jiān)視和測量裝置的控制程序并形成文件，應具有監(jiān)視和測量裝置臺賬，監(jiān)視測量裝置應滿足企業(yè)產(chǎn)品標準中出廠檢測項目、檢驗規(guī)程、環(huán)境監(jiān)測和工藝用水監(jiān)測的要求，企業(yè)應根據(jù)產(chǎn)品的實際情況進行配備。

其中，無菌檢查、微生物限度檢查和產(chǎn)品初始污染菌檢查常用設備器具包括超凈工作臺、培養(yǎng)箱（細菌培養(yǎng)箱和真菌培養(yǎng)箱）、壓力蒸汽滅菌器、薄膜過濾設備等。環(huán)氧乙烷殘留量檢測常用設備包括紫外分光光度計或氣相色譜儀。工藝用水常用設備一般包括電導率儀、水浴鍋、超凈工作臺、培養(yǎng)箱、總有機碳測試儀等。環(huán)境監(jiān)測設備器具包括塵埃粒子計數(shù)器、風速儀、風量罩、溫濕度計、壓差計、超凈工作臺、培養(yǎng)箱、培養(yǎng)皿等。

2.防護要求

測量裝置的控制程序中應對測量裝置的搬運、維護和貯存過程中防護要求作出規(guī)定，以防止檢驗和試驗結(jié)果失效。

3.校準及檢定的要求

企業(yè)應特別注意定期對測量裝置進行校準或檢定，應予以標識并保存記錄。企業(yè)應對計量器具的管理和控制形成文件，并根據(jù)文件的要求制定計量器具的臺帳和計量校準計劃，保存檢定或校準的記錄及檢定證書等。對于企業(yè)自校的測量裝置，程序中應對校準方法作出規(guī)定，并保存記錄。

當檢驗和試驗裝置不符合要求時，應對以往檢驗和試驗結(jié)果的有效性進行評價，對該設備和任何受影響的產(chǎn)品采取適當?shù)拇胧�，并保存對設備進行校準和驗證的記錄。

4.軟件確認的要求。

對產(chǎn)品檢驗中使用的對檢測結(jié)果有影響的計算機軟件，企業(yè)應在使用前進行確認。當軟件更改、受計算機病毒侵害等情況發(fā)生時，企業(yè)應進行再確認。

檢測過程中用到的對檢測結(jié)果有影響的軟件都應在確認范圍內(nèi)，包括嵌入式軟件或電腦用軟件等，如氣相色譜儀等設備的使用軟件。

5.實驗室相關要求

企業(yè)應具有與生產(chǎn)的產(chǎn)品和生產(chǎn)能力相適應的無菌檢測室。對于新建實驗室的，企業(yè)應分別建立萬級下局部百級的無菌檢驗室、微生物限度室和陽性對照室，并應確保人流、物流的相對獨立，其中陽性對照間應配備獨立的空調(diào)機組。

對于原有實驗室進行改造確有較大難度的，無菌檢驗室、微生物限度室可共用，但應采取相應措施避免交叉污染。陽性對照室應配備百級潔凈工作臺，如陽性對照室如處于非受控環(huán)境，企業(yè)應提供驗證資料，并配備生物安全柜。

（二）檢驗和試驗的要求

企業(yè)應建立產(chǎn)品檢驗和試驗的程序文件，并制定進貨檢驗、過程檢驗、出廠檢驗等檢驗和試驗規(guī)范。檢驗規(guī)范應明確檢驗依據(jù)、檢驗項目、抽樣原則、檢驗方法及接收準則等內(nèi)容，并應關注以下內(nèi)容：

1.無菌檢驗及環(huán)氧乙烷殘留量檢驗應作為出廠檢測項目且不允許委托檢測。

2.環(huán)氧乙烷殘留量檢測應采用氣相色譜儀或者分光光度計。除輸注器具外，如使用分光光度計應與氣相色譜法建立方法學對比。

3.產(chǎn)品標準中如規(guī)定無菌檢測是對產(chǎn)品本身進行檢測則應該按照標準執(zhí)行。對于自行具備產(chǎn)品滅菌能力的無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)，其產(chǎn)品標準中出廠檢驗項目規(guī)定的無菌檢驗如對產(chǎn)品進行檢驗，應按照標準執(zhí)行；如規(guī)定檢測生物指示劑（菌片），企業(yè)除對滅菌過程進行驗證外，可采取檢測菌片方式進行產(chǎn)品放行。無菌檢查法應參照GB14233.2-2005《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗方法 第2部分：生物學試驗方法》或2010版藥典中的相關內(nèi)容。

4.企業(yè)應按照檢驗和試驗的程序文件及規(guī)范的規(guī)定，對產(chǎn)品進行檢驗和試驗。其企業(yè)一般應保存檢測的原始記錄值，不應只記錄平均值和經(jīng)過計算所得的結(jié)果。采用環(huán)氧乙烷進行滅菌的，環(huán)氧乙烷殘留量檢測記錄應包含標準曲線的繪制記錄。

（三）產(chǎn)品放行的要求

企業(yè)生產(chǎn)所需的外購、外協(xié)零配件、原輔材料和過程產(chǎn)品應在檢驗或驗證合格后才投入使用或轉(zhuǎn)入下道工序。最終產(chǎn)品的出廠檢驗報告應與標準規(guī)定的出廠檢驗項目及要求一致，并在其全部出廠檢驗項目合格后由經(jīng)授權的檢驗人員及放行人員簽字。

企業(yè)應保存產(chǎn)品符合要求的證據(jù)（如檢驗或驗證記錄）。產(chǎn)品放行應經(jīng)有權放行產(chǎn)品的人員的批準，應對有權放行產(chǎn)品的人員進行書面任命。最終產(chǎn)品的自測檢驗報告所代表的產(chǎn)品應與生產(chǎn)記錄的產(chǎn)品批號相符。

（四）留樣的要求

1.企業(yè)應建立留樣室，并按規(guī)定進行留樣。企業(yè)應建立與留樣需求相適應的獨立留樣空間，留樣室的環(huán)境應滿足產(chǎn)品質(zhì)量特性的要求，產(chǎn)品的留樣數(shù)量及方式應與企業(yè)相關要求一致，并與留樣臺賬一致。

2.企業(yè)應根據(jù)產(chǎn)品及生產(chǎn)工藝特點，制定留樣管理辦法，明確留樣的數(shù)量、時間、觀察方法等內(nèi)容，并保存留樣觀察記錄。

留樣的產(chǎn)品一般作為產(chǎn)品穩(wěn)定性試驗或仲裁使用。留樣可分為一般留樣及重點留樣。企業(yè)應根據(jù)留樣目的選擇留樣方式及留樣數(shù)量，但應確保無菌產(chǎn)品每個滅菌批均應留樣。

（五）反饋的要求

企業(yè)應建立反饋系統(tǒng)程序并形成文件，規(guī)定監(jiān)視的方法、反饋的途徑、處理的程序、職責、頻次等。通常獲取顧客的要求是否得到滿足的渠道包括：顧客和使用者調(diào)查結(jié)果、產(chǎn)品實物質(zhì)量的反饋、顧客抱怨、顧客要求、合同信息、有關法規(guī)符合性、相關領域的刊物等。

企業(yè)應采用適宜的統(tǒng)計方法分析產(chǎn)品質(zhì)量性能趨勢并保存記錄，當用數(shù)據(jù)分析的方法發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品性能偏離時，應按照程序反饋到相應的部門。

（六）內(nèi)部審核要求

企業(yè)應建立質(zhì)量管理體系內(nèi)部審核程序，規(guī)定內(nèi)部審核的職責、范圍、頻次、方法和記錄的要求。

內(nèi)審記錄通常包括內(nèi)審計劃、檢查表、不合格報告、針對不合格項的原因分析記錄、糾正措施、實施記錄和驗證記錄、內(nèi)審報告等。內(nèi)審發(fā)現(xiàn)的不符合項應形成不合格項報告，描述不合格的詳細信息。企業(yè)對內(nèi)審提出的不符合項，應在相關人員批準后采取糾正預防措施并評價其有效性。

八、銷售和服務

（一）產(chǎn)品銷售或投標前，企業(yè)應對與產(chǎn)品有關的要求（包括顧客、法規(guī)和附加的其他要求）進行評審，應保存評審記錄。與產(chǎn)品有關的要求應形成文件，如合同、標書、訂單或產(chǎn)品信息等。電話訂貨時，應保存包含產(chǎn)品要求的電話訂貨記錄。產(chǎn)品要求發(fā)生變更時，應進行再評審，保存評審記錄，將變更后的信息通知相關人員。

（二）涉及安裝活動的，應編制醫(yī)療器械安裝的作業(yè)指導書和安裝驗證的接收準則。涉及服務要求時，企業(yè)應規(guī)定服務活動的內(nèi)容和對服務活動的驗證要求，并保存記錄。企業(yè)對顧客產(chǎn)品使用的培訓屬于服務活動。

（三）企業(yè)產(chǎn)品銷售記錄的數(shù)量與生產(chǎn)記錄應一致，并滿足追查每批產(chǎn)品的銷售情況的要求。

九、不合格品控制

（一）企業(yè)應建立不合格品控制程序并形成文件。程序文件應規(guī)定對不合格品的控制要求，包括不合格品的標識、隔離、評審、處置和記錄的控制，以及不合格品處置的相關人員的職責和權限。

（二）企業(yè)應按照不合格品控制程序文件的規(guī)定對不合格品進行標識、隔離和記錄，并對不合格品進行評審和處置。交付或使用后發(fā)現(xiàn)的不合格品，應根據(jù)調(diào)查分析的結(jié)果采取相應的措施。

（三）若產(chǎn)品需要返工，企業(yè)應編制返工文件，包括作業(yè)指導書及不合格品返工后的重新檢驗和重新評價等內(nèi)容，并經(jīng)過批準。在批準返工文件前應確定返工對產(chǎn)品的不利影響。企業(yè)對返工后的產(chǎn)品應進行重新檢驗或重新評價。

對滅菌不合格需予返工的，企業(yè)應考慮重新滅菌對產(chǎn)品性能的影響，如環(huán)氧乙烷殘留量、大劑量輻射后產(chǎn)品及包裝材料的變性等。企業(yè)應對產(chǎn)品是否適宜采用重新滅菌進行評價和確認。

十、顧客投訴和不良事件監(jiān)測

（一）顧客投訴

企業(yè)應制定顧客投訴接收和處理程序文件。一般應包括接收和處理的職責；評價并確定投訴的主要原因；采取糾正及糾正措施；識別、處置顧客返回的產(chǎn)品；轉(zhuǎn)入糾正措施路徑。

企業(yè)應執(zhí)行顧客投訴接收和處理程序，保存顧客抱怨處理的記錄。

（二）不良事件監(jiān)測

企業(yè)應規(guī)定可疑不良事件管理人員的職責、報告原則、上報程序、上報時限，制定啟動實施醫(yī)療器械再評價的程序和文件等，并符合《醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測和再評價管理辦法（試行）》、《醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測工作指南（試行）》、《北京市〈醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測和再評價管理辦法（試行）〉實施細則》等相關法規(guī)要求。

企業(yè)應按照程序文件和相關法規(guī)的規(guī)定，開展不良事件監(jiān)測和再評價工作，并保存不良事件監(jiān)測和再評價工作記錄和相關檔案。

十一、分析和改進要求

（一）數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析

企業(yè)應保持產(chǎn)品符合性趨勢、顧客反饋信息、供方業(yè)績信息等記錄，應保證數(shù)據(jù)來源的真實性、統(tǒng)計方法的科學性、結(jié)果輸出的正確性。分析的輸出可作為糾正措施和預防措施的輸入，例如設備的改進、工藝的改進、材料及供方的重新選擇、技能的培訓、程序的修改等。

（二）糾正預防措施

1.糾正措施

企業(yè)應建立糾正措施程序，形成文件，并保存記錄。一般應包括以下內(nèi)容：評審不合格條件；確定不合格的原因；評價確保不合格不再發(fā)生的措施的需求；確定和實施所需的措施，包括更新文件（適當時）；保存采取措施的記錄；評審所采取措施的有效性。

2.預防措施

企業(yè)應建立預防措施程序，形成文件，并保存記錄。一般包括以下內(nèi)容：潛在不合格的原因分析；預防措施的有效性驗證。

企業(yè)若對顧客投訴沒有采取糾正和（或）預防措施，應按企業(yè)文件要求經(jīng)批準并記錄理由。

3.產(chǎn)品召回及忠告性通知

企業(yè)應編制發(fā)布忠告性通知和產(chǎn)品召回的程序文件，并符合相關標準和法規(guī)。一般應明確以下內(nèi)容：即使關鍵人員缺席，也能保證程序得以實施的管理安排；被授權采取糾正措施和確定受影響產(chǎn)品處理方法的管理者職位；確定退回產(chǎn)品處置方案，如返工、重新包裝、報廢的制度；溝通制度，應包括向地方或國家監(jiān)管部門報告，組織溝通的方式和聯(lián)絡地點。

召回通知至少應包括以下內(nèi)容：召回醫(yī)療器械名稱、批次等基本信息；召回的原因；召回的要求：如立即暫停銷售和使用該產(chǎn)品、將召回通知轉(zhuǎn)發(fā)到相關經(jīng)營企業(yè)或者使用單位等；召回醫(yī)療器械的處理方式。產(chǎn)品召回程序應符合《醫(yī)療器械召回管理辦法（試行）》（衛(wèi)生部令第82號）的有關規(guī)定。

附件1 生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范要求建立的程序文件列表

本附件將醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范中要求建立的程序匯總?cè)缦�，生產(chǎn)企業(yè)應根據(jù)實際情況建立質(zhì)量管理體系并運行。（表格略）

附件2 需要驗證(確認)的項目列表

本附件將醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范中涉及驗證（確認）的條款以及需要驗證（確認）的項目進行了梳理匯總，但是需要驗證（確認）的項目并不局限于此表，生產(chǎn)企業(yè)應根據(jù)產(chǎn)品及生產(chǎn)工藝等具體情況組織開展相關驗證（確認）活動。（表格略）

附件3 YY/T0287的條款與規(guī)范條款對比表

本附件將YY/T0287-ISO13485的條款與醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的條款進行了比較，以便生產(chǎn)企業(yè)更好的學習了解質(zhì)量管理規(guī)范的要求，建立質(zhì)量管理體系。（表格略）

編制說明

為加強對無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理體系及其監(jiān)督檢查工作，進一步貫徹實施規(guī)范，依據(jù)《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范無菌醫(yī)療器械實施細則和檢查評定標準（試行）》，我局結(jié)合無菌醫(yī)療器械相似的原材料、相似的加工工藝、相近的適用范圍等情況，組織編寫了《無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范檢查要點指南》。

本指南是我局通過近年來查閱相關法規(guī)、規(guī)章、規(guī)范性文件以及相關技術標準進行匯總、整理和提煉而成，整體內(nèi)容按照醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范章節(jié)、條款的順序進行編寫，針對無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)執(zhí)行《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范無菌醫(yī)療器械實施細則（試行）》的重點檢查條款進行解釋和說明，并歸納明確了無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理體系中重點環(huán)節(jié)的審查要求，但未涵蓋醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范全部的條款和要求。

通過本指南，希望檢查員在學習、掌握內(nèi)容的基礎上，根據(jù)現(xiàn)場檢查的實際情況，舉一反三、靈活應用并進行綜合判斷，在實踐中再提升、再完善。同時也希望藉此培養(yǎng)、拓寬檢查員從不同層面綜合運用各種手段來解決實際問題的思路和視野，進而推動我市醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范管理工作。同時，為醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)開展無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)管理活動提供參考。

2014年9月